Cavani chuyển đến Montevideo khi mới 12 tuổi, gia nhập hệ thống đào tạo trẻ của Danubio F.C. và bắt đầu có mặt trong đội hình chính từ năm 2006. Ngay trong mùa giải đầu tiên này, anh đã cùng câu lạc bộ giành chức vô địch Apertura và bản thân anh ghi được 9 bàn thắng.[4] Sau thành công tại Giải vô địch bóng đá trẻ Nam Mỹ 2007, nhiều đội bóng lớn đã tỏ ý muốn có Cavani như Juventus và AC Milan.[5]

Palermo

Tuy nhiên, ngày 29 tháng 1 năm 2007, chủ tịch của Palermo Maurizio Zamparini tuyên bố đã ký hợp đồng với cầu thủ người Uruguay.[6] Vụ chuyển nhượng đã được hoàn tất vào ngày 31 tháng 1.[7]

Cavani có trận đấu đầu tiên cho Palermo vào ngày 11 tháng 3 năm 2007 gặp Fiorentina.[8] Anh vào sân thay người ở phút 55 khi đội nhà đang bị dẫn 1-0 và đã có pha ghi bàn cân bằng tỉ số 1-1 mười lăm phút sau đó với cú volley gợi nhớ lại bàn thắng của tiền đạo người Hà Lan Marco van Basten ghi trong trận chung kết Euro 1988.[3] Ở mùa giải thứ hai, Cavani phải cố gắng cạnh tranh suất đá chính với các tiền đạo khác là Fabrizio Miccoli và Amauri.

Sau khi Amauri chuyển đến thi đấu cho Juventus vào tháng 6 năm 2008, Cavani đã có một vị trí thường xuyên trong đội hình chính thức, đá cặp với Miccoli và ghi được 14 bàn trong mùa giải 2008–09. Ở mùa giải 2009–10, anh tiếp tục được huấn luyện viên Walter Zenga và sau đó là Delio Rossi trọng dụng. Cuối tháng 3 năm 2010, anh đã gia hạn hợp đồng với câu lạc bộ đến năm 2015 kèm điều khoản tự giải phóng vào khoảng 25 triệu euro. Trong trận đấu cuối cùng của mùa giải với Atalanta, Cavani đã lập cú đúp giúp đội nhà giành chiến thắng 2-1, qua đó giành quyền dự Europa League mùa giải năm sau.[9]

Napoli

Mùa giải 2010-11

Ngày 18 tháng 7 năm 2010, Napoli đã chính thức có được sự phục vụ của Cavani. Napoli phải bỏ ra tổng cộng 17 triệu euro, gồm 5 triệu euro phí cho mượn và 12 triệu còn lại được chuyển vào tài khoản Palermo trong vòng 4 năm nếu chấp nhận mua đứt. Cavani cũng ký bản hợp đồng 5 năm với mức lương 1,35 triệu euro/mùa giải. Điều khoản giải phóng hợp đồng của anh là 30 triệu euro.[10] Ngay trong trận đấu đầu tiên cho Napoli tại Europa League, Cavani đã lập cú đúp giúp Napoli đánh bại Elfsborg 2-0.[11]

Trong trận đấu đầu tiên tại Serie A cho Napoli hoà Fiorentina 1-1, Cavani đã ghi bàn mở tỉ số ngay phút thứ 7 với cú đánh đầu đưa bóng dội trúng xà ngang, đập đất và nảy ra ngoài. Trọng tài đã xác nhận bàn thắng hợp lệ dù pha quay chậm cho thấy bóng chưa hoàn toàn nằm trong vạch vôi.[12] Anh tiếp tục ghi bàn trong trận hoà 2-2 với Bari[13], trước khi ghi bàn ấn định chiến thắng 2-1 trước Sampdoria ở vòng đấu kế tiếp.[14] Ngày 26 tháng 9, Cavani vào sân ở hiệp 2 trong trận đấu với Cesena đã có đường chuyền thành bàn cân bằng tỉ số rồi sau đó lập cú đúp giúp Napoli thắng 4-1 và vươn lên dẫn đầu danh sách vua phá lưới cùng với Samuel Eto'o.[15]

Mùa giải 2011-12

Mùa giải 2012-13

Cavani hiện đang được Chelsea quan tâm rất nhiều, nhưng De Laurentiis-chủ tịch Napoli tuyên bố sẽ chỉ để Cavani ra đi theo điều khoản phá vỡ hợp đồng trị giá 53,6 triệu bảng. Tuy nhiên, Edinson Cavani đã đến câu lạc bộ Paris Saint-Germain với mức phí chuyển nhượng lên đến 64 triệu euro và được hưởng mức lương sau thuế là 10 triệu euro một năm, tương đương 200.000 euro mỗi tuần. Như vậy, anh đã vượt qua Radamel Falcao (AS Monaco, 60 triệu euro) và Thiago Silva (Paris SG, 42 kèm 7 triệu chi phí phụ) để trở thành cầu thủ có mức phí chuyển nhượng lớn nhất lịch sử Ligue 1.